免疫疗法群雄纷争，阿诺医药独具慧眼凭EP4成先行者

阿诺医药是一家临床阶段的全球性生物制药公司，专注于抗肿瘤首创新药全球研发。现在肿瘤已经成为危害人类健康的第二大杀手，那么肿瘤是怎么形成的呢?人体内每天都有正常细胞在转化为肿瘤细胞，但由于正常情况下人体免疫系统可以成功地识别并消灭这些少量的异常细胞，这些肿瘤细胞很快被消灭殆尽，并不会成长为真正的肿瘤。然而，这些一代一代前赴后继的肿瘤细胞也可能会在与人体免疫系统的一次一次的较量过程中变得越来越“精”，不断地调整自身和微环境的状态以抑制免疫细胞的活性，以逃避免疫系统的检测，最终营造出有利于肿瘤生产的环境。那时候，肿瘤就来了。

肿瘤逃避人体免疫应答主要有四种机制。下调参与抗原加工、呈递相关的通路与成员;招募免疫抑制细胞;分泌免疫抑制性分子;上调共抑制受体的配体。阿诺医药表示，人类在研究“上调共抑制受体的配体”这一机制的过程中，发现了我们现在所熟知的第一代免疫监测点抑制剂，Anti-CTLA-4 和 Anti-PD-1/PD-L1。

尤其是PD-1 的发现，最初的确是让恶性肿瘤遭受了“重挫打击”。PD-1 全称为 Programmed cell death-1，即程序性死亡受体1，CD 编号为 CD279，属于 CD28 家族成员。CD28 是 T 细胞表面表达的共刺激分子，对 T 细胞的活化起到重要作用。它与 APC(Antigen-Presenting Cell，抗原递呈细胞)上的 B7 分子结合，介导 T 细胞的共刺激并促进其存活、增殖以及产生细胞因子。

从 2013 年开始，靶向 PD-1/L1 通路的药物研发逐步成为免疫治疗的热点。治疗策略主要就是设计相关的抗体，使其阻断 PD-1 与 PD-L1 之间的相互作用，以解除对T细胞的抑制。

然而，在大多数未经挑选的实体瘤中单独使用 PD-1/L1 单抗的有效率并不高，一般在 10%-30%。但即便如此，得益于 PD-1/L1 单抗可以通过使人体免疫系统形成记忆从而实现临床治愈，肿瘤不复发、不进展、长期生存，使得 PD-1/L1 单抗依然得到众多的追捧。

不过，阿诺医药认为，PD-1/L1 单抗领域已逐渐变为红海市场，未来企业如何在此基础上破局是大家尤为关注的方向。所以，在扩大 PD-1/L1 单抗的使用范围及提高其有效率的进程中，与其他药物或疗法的联用自然就被提上了议程，同时联用疗法也被认为是免疫肿瘤疗法未来突破之路上一重要领域。

在此基础上，阿诺医药独具慧眼开始研发EP4 拮抗剂，即阿诺医药管线产品之一的AN0025。EP4 全称为前列腺素 E2 受体 4 亚型(Prostaglandin E2 receptor 4)。前列腺素 E2(PGE2)能激活下游的四种 EP 家族受体亚型(EP1、EP2、EP3 和 EP4)，它们发挥的生理功能各不相同。

目前，全球范围内尚无靶向 EP4 的药物上市，靶向 EP4 的临床在研药物共 6 个，目前阿诺医药的AN0025进展到了临床 I 期。

早在2017年底，BMS 以前期款项 4000 万美金收购了 EP4 拮抗剂 ，旨在开发与 PD-1 单抗 Opdivo 联用的实体瘤治疗新方案;2018 年初，阿诺医药宣布通过支付首付款、里程碑金和销售提成，获得日本卫材的 EP4 拮抗剂 E7046 的全球独家专利授权(即目前阿诺医药产品管线中的 AN0025)。

阿诺医药提前布局的 EP4 拮抗剂 AN0025 联合治疗能够增强放疗、放化疗以及免疫检查点抑制剂的抗肿瘤药效，尤其与 anti-PD-1 单抗联用可增强单抗对 PD-1 耐受肿瘤的作用。

AN0025 可以通过阻止 PGE2 与其受体 EP4 结合，从而打破肿瘤微环境的免疫抑制。M2 型肿瘤相关巨噬细胞、髓源抑制细胞和调节性 T 细胞均可调控免疫抑制的肿瘤微环境，为肿瘤生长与发展创造有利条件。其中，M2 型肿瘤相关巨噬细胞可促进肿瘤细胞侵袭转移和周围炎症反应，髓源抑制细胞和调节性 T 细胞均为重要的抑制性免疫细胞，在炎症、感染和肿瘤中大量扩增，可通过多种机制抑制机体的抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长和转移。

值得注意的是，全球范围内尚无靶向 EP4 的药物上市，靶向 EP4 的临床在研药物共 6 个，其中有 3 个药物与肿瘤治疗相关。从研发进度来看，阿诺医药EP4 拮抗剂 AN0025 处在全球第一梯队。AN0025 与放、化疗联用治疗直肠癌临床 Ib 期试验已经完成，该研究中，AN0025 联合标准疗法对高风险局部晚期结直肠癌病人进行新辅助治疗的耐受性良好，有近 40% 的患者无需手术治疗或术后标本达到病理完全缓解。

全球范围来看，靶向 EP4 的肿瘤免疫抑制联用的研究仍属蓝海，商业价值的想象空间还非常广阔。不过，全球药企也将持续关注 EP4 抑制剂的联用进展，期待它能在肿瘤微环境抑制下杀出一条血路，突破PD-1/L1 单抗所面临的治疗瓶颈。

(新媒体责编：zpl05-02)